Malignes Pleuramesotheliom

Das maligne Pleuramesotheliom ist ein aggressiv wachsender Tumor, ausgehend von der Pleura (Brustfell). Unbehandelt führt der Tumor innerhalb weniger Monate zum Tod. Etwa 80 Prozent der Fälle können mit Asbestkontakt in Verbindung gebracht werden. Obwohl der Einsatz von Asbest in der Schweiz seit den neunziger Jahren verboten ist, rechnet man damit, dass der Höhepunkt an neuen MPM-Fällen erst im Jahre 2020 erreicht wird, da vom Asbestkontakt bis zum Ausbruch der Krankheit durchschnittlich 40 Jahre vergehen. Darüber hinaus wurde vor kurzem eine genetische Prädisposition für das MPM entdeckt.

 

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Eine klinische Diagnose eines MPM ist nicht möglich, da die auftretenden Symptome wie Schmerzen im Brustbereich und Atemnot sehr unspezifisch sind. Die endgültige Diagnose wird anhand histopathologischer (mikroskopischer) Untersuchungen von Gewebeproben gestellt. Es gibt drei Subtypen des MPM: epitheloider Subtyp, sarkomatöser Subtyp und biphasischer Subtyp (eine Mischung der beiden anderen Subtypen). Gemäss Richtlinien der European Respiratory Society (ERS) und der European Society of Thoracic Surgeons (ESTS) wird eine thorakoskopische (mittels Brustkorbspiegelung) oder offene Biopsie (Entnahme von Gewebeproben) empfohlen, da eine zytologische (mikroskopische) Beurteilung des häufig auftretenden Pleuraergusses zumeist nicht eindeutig ist. Die Durchführung einer Talkpleurodese zum Zeitpunkt der Diagnosestellung wird kontrovers diskutiert, da eine spätere Operation erschwert sein kann.

Die Stadieneinteilung erfolgt nach der TNM-Klassifikation von der International Mesothelioma Interest Group (IMIG), die auf folgenden pathologischen Kriterien basiert: Definition der Ausdehnung, Erfassung von Lymphknoten- und Fernmetastasen. Für die klinische Stadieneinteilung des MPM kommen verschiedene bildgebende Verfahren zum Einsatz. An erster Stelle steht die Computertomographie mit Kontrastmittel i.v., die typischerweise eine knotige Verdickung der Pleura zeigt. Ein PET/CT wird in erster Linie zum Ausschluss ausserhalb des Thorax liegender Metastasen durchgeführt oder um Lymphknotenmetastasen nachzuweisen. Insgesamt hat sich gezeigt, dass beim klinischen Staging das T-Stadium meist unterschätzt wird. Neuere Techniken wie PET/MRI können die Einschätzung von Tumorinfiltration in die Thoraxwand oder das Mediastinum allenfalls verbessern und somit das klinische Staging optimieren. Zum Lymphknoten-Staging wird eine Videomediastinoskopie oder der endobronchiale Ultraschall (EBUS) empfohlen. Bei Verdacht auf kontralaterale (in der anderen Thoraxhälfte gelegene) oder intraabdominelle (in der Bauchhöhle gelegene) Metastasen sollte zur Sicherung eine kontralaterale Thorakoskopie (Brusthöhlenspiegelung) respektive Laparoskopie (Bauchhöhlenspiegelung) durchgeführt werden.

Eine weltweit akzeptierte, standardisierte und ans Tumorstadium angepasste Richtlinie für die Behandlung des MPM gibt es nicht – als allgemein akzeptiert gilt jedoch, dass eine Monotherapie alleine für diesen aggressiven Tumor nicht ausreichend ist. Nach der letzten Konferenz der IMIG 2012 wurde eine makroskopische komplette Resektion in einem multimodalen Behandlungskonzept als Konsensus publiziert. Die meisten Zentren kombinieren aktuell die makroskopisch komplette Resektion mit einer neoadjuvanten (vor der Operation) oder adjuvanten (nach der Operation) Chemotherapie. Die Kombination aus Cisplatin und Pemetrexed gilt als Goldstandard, da hiermit die besten Überlebenschancen (durchschnittlich zwölf Monate mit einer Ansprechquote von 40%) und die beste Lebensqualität erreicht werden konnte. Gemcitabine hat eine vergleichbare Aktivität, ist aber weniger gut verträglich.

Operative Vorgehensweisen

Pleurektomie/Dekortikation oder extrapleurale Pneumonektomie

Eine makroskopisch komplette Resektion kann mit einer lungenerhaltenden, erweiterten Pleurektomie/Dekortikation (P/D) oder einer extrapleuralen Pneumonektomie (EPP) erreicht werden. Vorerst gibt es keine wissenschaftlich fundierte Antwort auf die Frage, ob EPP oder P/D das geeignetere chirurgische Verfahren für das MPM ist. Bei der EPP wird die Pleura, ein Lungenflügel, das Perikard (Herzbeutel) und das Diaphragma (Zwerchfell) entfernt. Bei der P/D wird zwischen einer erweiterten P/D (Entfernung der Pleura von Brustwand und Lunge + Resektion des Zwerchfell und/oder des Herzbeutels), einer P/D (Entfernung der Pleura von Brustwand und Lunge ohne Resektion des Zwerchfell und Herzbeutels) und einer partiellen Pleurektomie (teilweise Entfernung der Pleura der Brustwand und/oder Lunge unter Zurücklassung eines Grossteils des Tumors) unterschieden.

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                  Operationsverfahren Extrapleurale Pneumonektomie (EPP) 


Klare Empfehlungen für die Wahl des chirurgischen Verfahrens fehlen nach wie vor. Ein lungenerhaltendes Verfahren (P/D) ist vielversprechend, wenn hiermit eine makroskopisch komplette Resektion erreicht werden kann; dies scheint jedoch eher in den frühen Tumorstadien möglich zu sein. In Fällen eines ausgedehnten, infiltrativen Wachstums in das Lungenparenchym erscheint eine komplette makroskopische Resektion nur in Form einer EPP möglich zu sein. Eindeutig ist die Situation allerdings bei Patienten mit eingeschränkter Herz- oder Lungenfunktion, reduziertem Allgemeinzustand oder relevanten Begleiterkrankungen. Hier ist die P/D sicherlich die geeignetere Operation, vor allem in frühen Krankheitsstadien, um die Lungenfunktion zu erhalten. Eine P/D sollte auch in Fällen durchgeführt werden, wenn klar ist, dass nicht die ganze Tumormasse makroskopisch entfernt werden kann (Stadium IV). Abgesehen von diesen eindeutigen Situationen sollte die Entscheidung für eine P/D oder EPP in den Stadien I, II und III individuell nach Tumorvolumen und Zustand des Patienten gefällt werden. Beide Eingriffe – EPP und P/D – dauern 5–8 Stunden und sind sehr anspruchsvolle Operationen, die nur an Zentren mit entsprechender Erfahrung und Expertise für das gesamte peri- und postoperative Management durchgeführt werden sollten.

Chemotherapie

In unserem Zentrum empfehlen wir Mesotheliom-Patienten mit resektablem Tumor und ausreichender funktioneller Reserve eine Induktions-Chemotherapie mit anschliessender Tumorresektion, wenn in der Wiederbeurteilung (CT des Thorax nach Chemotherapie) eine partielle Remission (Rückgang des Tumors) oder eine «stable disease» (gleichbleibende Tumorgrösse) vorliegt. Insgesamt liegt das Ansprechen bei Induktions-Chemotherapie bei 30–40%, die Resektabilität liegt bei ca 70%. Ein adjuvantes Chemotherapie-Konzept wird ebenfalls von vielen Gruppen angewendet und die Überlebensdaten sind vergleichbar. Die Morbidität ist bei beiden Verfahren gleich, wobei die postoperativen Komplikationen in den verschiedenen Studien sehr heterogen definiert werden.

Radiotherapie

Auch die Radiotherapie (RT) als lokale Massnahme spielt bei der multimodalen Behandlung des MPM eine Rolle. Eine adjuvante RT nach einer EPP hat den Vorteil, dass die strahlensensible Lunge entfernt wurde. Andere kritische Organe wie Herz, Leber, Nieren und Rückenmark sowie die kontralaterale Lunge sind jedoch nach wie vor gefährdet. Die definitive Rolle der kurativen postoperativen Hemithorax-RT nach neoadjuvanter Chemotherapie und EPP wurde in einem randomisierten Protokoll der Schweizerischen Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK) multizentrisch in der Schweiz untersucht.

Vielversprechende neuere Techniken wie die Intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) wurden entwickelt, um die Präzision zu erhöhen und die Toxizität zu senken. Auch nach P/D wird mittlerweile die IRMT angewendet. Die Memorial Sloan Kettering Group kann erste erfolgsversprechende Resultate mit einem medianen Überleben von 26 Monaten bei der Anwendung dieser Therapie-kombination vorweisen, aber mit einer erheblichen Toxizitätsrate von 20% Strahlen
pneumonitiden. In einer kleinen Studie in Kanada wurden mit einer Induktions-Radiotherapie vor einer EPP günstige Resultate erzielt; diese müssen jedoch noch bestätigt werden.

Die prophylaktische RT zur Verhinderung einer Tumorzellaussaat entlang von Drainage- oder Trokarkanälen zeigte keine signifikante Reduktion des relativen Risikos von Trokarmetastasen, wie in einer Metaanalyse festgestellt wurde. Bei fortgeschrittener Mesotheliomerkrankung besteht die Möglichkeit der lokalen Radiotherapie zur Schmerzbekämpfung.

Lokalisierte intrakavitäre Therapie

Ein relevantes Problem der Behandlung des MPM ist die hohe Rate an Lokalrezidiven: Diese beträgt nach EPP 13–62%, nach P/D sogar 90%. Die lokalisierte intrakavitäre Therapie zur Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle ist in diesem Zusammenhang ein attraktiver Ansatz. Es laufen verschiedene Studien mit dem Ziel, vorhandene, bewährte Protokolle zu verbessern, wie zum Beispiel intrakavitäre hypertherme Chemotherapie, photodynamische Therapie oder Gentherapie. Diese spezifischen Therapien haben zum Ziel, zurückbleibende Tumorzellen nach einer makroskopisch kompletten Resektion zu attackieren. Wir prüfen aktuell in einer Phase-I-Studie (INFLuenCe-Meso) die Sicherheit und die Wirksamkeit einer intrakavitären Chemotherapie mit Cisplatin, gekoppelt an einen Fibrinkleber nach P/D oder EPP.


Operationssequenz:
Auftragen des Chemotherapeutikums (Fibrinkleber) bei einer nur teilweise belüfteten Lunge bei Pleuramesotheliom-Erkrankung.